Letrozol 2,5mg
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LETROZOL 2,5MG (C/30 CP)

LETROZOL 2,5MG (C/30 CP)

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Letrozol, para o que é indicado e para o que serve?

  • O Letrozol é indicado para o tratamento adjuvante de mulheres na pós-menopausa com câncer de mama inicial receptor hormonal positivo.
  • Tratamento adjuvante estendido de câncer de mama inicial em mulheres na pós-menopausa que tenham recebido terapia adjuvante padrão prévia com tamoxifeno por 5 anos.
  • Tratamento de primeira linha no câncer de mama avançado hormônio dependente em mulheres na pós-menopausa.
  • Tratamento de câncer de mama avançado em mulheres na pós-menopausa (natural ou artificialmente induzida), que tenham sido tratadas previamente com antiestrogênicos.
  • Terapia pré-operatória em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama localmente avançado receptor hormonal positivo, com a intenção de permitir cirurgia conservadora da mama para aquelas mulheres que não eram originalmente consideradas candidatas a este tipo de cirurgia. O tratamento pós-cirúrgico subsequente deve seguir o tratamento padrão.

 

Quais as contraindicações do Letrozol?

  • Conhecida hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer excipiente.
  • Estado endócrino pré-menopausa; gravidez, lactação

 

Este medicamento pertence a categoria D de risco de gravidez.

 

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

 

Como usar o Letrozol?

O Letrozol (substância ativa) deve ser tomado por via oral, e pode ser tomado com ou sem alimentos porque os alimentos não tem efeito sobre a extensão da absorção.

Dose perdida

A dose perdida deve ser tomada assim que o paciente se lembrar.

No entanto, se estiver quase na hora da dose seguinte, a dose perdida deve ser ignorada, e o paciente deve voltar ao seu esquema posológico regular.

As doses não devem ser dobradas, pois com doses diárias acima da dose recomendada de 2,5 mg, foi observado excesso de proporcionalidade da exposição sistêmica.

 

Posologia do Letrozol

População alvo geral

Adultos

A dose recomendada de Letrozol (substância ativa) é de 2,5 mg uma vez ao dia.

No tratamento adjuvante e adjuvante estendido, o tratamento com Letrozol (substância ativa) deve continuar por 5 anos ou até a recorrência/recidiva da doença, ou o que ocorrer primeiro.

Em um grande estudo pivotal de Letrozol (substância ativa) versus tamoxifeno no tratamento adjuvante, nenhum benefício em eficácia e segurança foi obtido pela administração sequencial desses tratamentos comparados com Letrozol (substância ativa) administrado continuamente por 5 anos.

Em pacientes com doença metastática, o tratamento com Letrozol (substância ativa) deve continuar até que a progressão do tumor seja evidente.

No cenário (pré-operatório) neoadjuvante, o tratamento com Letrozol (substância ativa) deve ser continuado durante 4 a 8 meses, a fim de estabelecer a redução ótima do tumor.

Se a resposta não for adequada, o tratamento com Letrozol (substância ativa) deve ser interrompido, a cirurgia marcada e/ou outras opções terapêuticas discutidas com o paciente.

População especial

Insuficiência hepática

Nenhum ajuste de dose de Letrozol (substância ativa) é necessário para pacientes com insuficiência hepática leve a moderada (escore Child-Pugh A ou B).

Dados insuficientes estão disponíveis para pacientes com insuficiência hepática grave, porém os pacientes com insuficiência hepática grave (escore Child-Pugh C) devem ser mantidos sob estreita supervisão.

Insuficiência renal

Nenhum ajuste de dose de Letrozol (substância ativa) é necessário para pacientes com insuficiência renal com clearance (depuração) de creatinina (CLcr) ≥ 10 mL/min. Dados insuficientes estão disponíveis nos casos de insuficiência renal com CLcr<10 mL/min.

Pacientes pediátricos

O Letrozol (substância ativa) não é recomendado para uso em crianças e adolescentes.

A segurança e eficácia de Letrozol (substância ativa) em crianças e adolescentes com idade até 17 anos não foram estabelecidas.

Dados limitados estão disponíveis e nenhuma recomendação sobre posologia pode ser feita.

Pacientes geriátricos (65 anos ou mais)

Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes idosos.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Letrozol?

Resumo do perfil de segurança

O Letrozol (substância ativa) foi bem tolerado de forma geral em todos os estudos, tanto em primeira linha como em segunda linha no tratamento do câncer de mama avançado, bem como no tratamento adjuvante de câncer de mama inicial e no tratamento adjuvante estendido em mulheres que receberam terapia prévia padrão com tamoxifeno.

Aproximadamente um terço das pacientes tratadas com Letrozol (substância ativa) nos cenários metastático e neoadjuvante, aproximadamente 75% das pacientes no cenário adjuvante (tanto para os braços de Letrozol (substância ativa) e tamoxifeno com uma duração média de tratamento de 60 meses), e aproximadamente 80% dos pacientes no cenário adjuvante estendido (tanto para os braços de Letrozol (substância ativa) e placebo, numa duração média de tratamento de 60 meses) apresentaram reações adversas.

Geralmente as reações adversas observadas são principalmente de natureza leve a moderada, sendo a maioria associada à privação de estrógeno.

Os relatos de reações adversas mais frequentes nos estudos clínicos foram: ondas de calor, artralgia, náuseas e fadiga.

Muitas das reações adversas podem ser atribuídas às consequências farmacológicas normais da privação de estrógeno (por ex. ondas de calor, alopécia e sangramento vaginal).

As seguintes reações adversas ao medicamento, listadas na tabela 9, foram reportadas a partir de estudos clínicos e de experiências pós-comercialização com Letrozol (substância ativa).

As reações adversas estão dispostas por ordem de frequência, onde as mais frequentes aparecem primeiro, usando a seguinte convenção:

  • Muito comum (≥ 10%),
  • Comum (≥ 1%, < 10%),
  • Incomum (≥ 0,1%, < 1%),
  • Rara (≥ 0,01%, <0,1%),
  • Muito rara (< 0,01%), não conhecidas (não podem se estimadas a partir dos dados disponíveis).

Tabela 9 – Resumo tabulado das reações adversas ao medicamento a partir dos estudos clínicos e de experiência pós comercialização com Letrozol (substância ativa)

 

 

Infecções e infestações

Incomum

Infecção do trato urinário

Neoplasmas benignos, malignos e não especificados (incluindo cistos e pólipos)

Incomum

Dor tumoral1

Distúrbios nos sistemas sanguíneo e linfático

Incomum

Leucopenia

Distúrbios no sistema imunológico

Desconhecida

Reação anafilática

Distúrbios metabólicos e nutricionais

Muito comum

Hipercolesterolemia

Comuns

Anorexia, aumento do apetite

Distúrbios psiquiátricos

Comum

Depressão

Incomuns

Ansiedade (incluindo nervosismo), irritabilidade

Distúrbios no sistema nervoso

Comuns

Dor de cabeça, tontura

Incomuns

Sonolência, insônia, alterações de memória, disestesia (incluindo parestesia, hipoestesia), distúrbio no paladar, acidente cerebrovascular, síndrome do túnel do carpo

Distúrbios oculares

Incomuns

Catarata, irritação ocular, visão embaçada

Distúrbios cardíacos

Comum

Palpitações

Incomuns

Taquicardia, eventos isquêmicos cardíacos (incluindo nova angina ou agravamento de angina, angina exigindo cirurgia, infarto do miocárdio e isquemia do miocárdio)

Distúrbios vasculares

Muito comum

Ondas de calor

Comum

Hipertensão

Incomum

Tromboflebite (incluindo tromboflebite venosa superficial e profunda)

Raras

Embolia pulmonar, trombose arterial, infarto vascular cerebral

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Incomuns

Dispneia, tosse

Distúrbios gastrintestinais

Comuns

Náusea, vômito, dispepsia, constipação, diarreia, dor abdominal

Incomuns

Estomatite, boca seca

Distúrbios hepatobiliares

Incomuns

Aumento das enzimas hepáticas, hiperbilirrubina, icterícia

Muito rara

Hepatite

Distúrbios na pele e tecido subcutâneo

Muito comum

Hiperhidrose

Comuns

Alopecia, pele seca, erupção cutânea (rash) (incluindo rash eritematoso, maculopapular, psoriaseforme e vesicular)

Incomuns

Prurido, urticária

Desconhecidas

Angioedema, necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme

Distúrbios musculoesquelético e dos tecidos conjuntivos

Muito comum

Artralgia

Comuns

Mialgia, dor óssea, osteoporose, fraturas ósseas, artrite, dores nas costas

Desconhecida

Dedo em gatilho

Distúrbios urinários e renais

Incomum

Polaciúria

Distúrbios do sistema reprodutivo e mamas

Comum

Hemorragia vaginal

Incomuns

Descarga vaginal, ressecamento vaginal e dor nas mamas

Distúrbios gerais e condições no local de administração

Muito comum

Fadiga (incluindo astenia, mal-estar)

Comum

Edema periférico

Incomuns

Edema geral, pirexia, ressecamento da mucosa, sede

Laboratorial

Comum

Aumento de peso

Incomum

Perda de peso

Lesões, envenenamento e complicações de procedimento

Comum2

Queda3

 

 

 

 

Reações adversas reportadas somente em presença de metástases.
2 Frequência determinada com base em dados do estudo FACE.
Em alguns casos, queda pode ser reportado como uma consequência de outros eventos adversos tais como tontura e vertigem.

 

Reações Adversas Cardíacas

No tratamento adjuvante, em adição aos dados apresentados na tabela 5, os seguintes eventos adversos foram relatados para Letrozol (substância ativa) e tamoxifeno, respectivamente (duração mediana do tratamento de 5 anos):

  • angina requerendo cirurgia (1,0% versus 1,0%); 
  • insuficiência cardíaca (1,1% versus 0,6%),
  • hipertensão (5,6% versus 5,7%), 
  • acidente vascular cerebral (AVC)/ataque isquêmico transitório (AIT) (2,1% versus 1,9%).

No tratamento adjuvante estendido para Letrozol (substância ativa) (duração mediana do tratamento de 5 anos) e placebo (duração mediana de tratamento de 3 anos), respectivamente:

  • angina requerendo cirurgia (0,8% versus 0,6%),
  •  nova angina ou agravamento da angina (1,4% versus 1,0 %);
  • infarto do miocárdio (1,0% versus 0,7%);
  • evento tromboembólico* (0,9% versus 0,3%);
  • AVC/ataque isquêmico transitório* (1,5% versus 0,8%) foram relatados.

Eventos marcados com * são estatisticamente significativamente diferentes nos dois braços de tratamento.

Reações adversas esqueléticas

Para dados esqueléticos de segurança no tratamento adjuvante, por favor, consulte a Tabela 5.

No tratamento adjuvante estendido, significativamente mais pacientes tratados com Letrozol (substância ativa) apresentaram fraturas ósseas ou osteoporose (10,4% fraturas ósseas e 12,2% osteoporose) do que pacientes no braço placebo (5,8% e 6,4%, respectivamente).

A duração mediana do tratamento foi 5 anos para Letrozol (substância ativa), comparado com 3 anos para o placebo.

 

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

 

Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Letrozol com outros remédios?

O Letrozol (substância ativa) é metabolizado principalmente no fígado e as enzimas do citocromo P450, CYP3A4 e CYP2A6 medeiam o clearance (depuração) metabólico do Letrozol (substância ativa).

Portanto, a eliminação sistêmica de Letrozol (substância ativa) pode ser influenciada por fármacos conhecidos por afetarem a CYP3A4 e CYP2A6.

O metabolismo do Letrozol (substância ativa) parece ter uma afinidade baixa para a enzima CYP3A4, porque a enzima não pode ser saturada em concentrações de mais de 150 vezes superiores às observadas no plasma para Letrozol (substância ativa) no estado de equilíbrio em situação clínica típica.

Fármacos que podem aumentar as concentrações séricas de Letrozol (substância ativa)

Inibidores das atividades da CYP3A4 e CYP2A6 podem diminuir o metabolismo de Letrozol (substância ativa) e, assim, aumentar a concentração plasmática de Letrozol (substância ativa).

A administração concomitante com medicamentos que inibem fortemente estas enzimas (inibidores fortes de CYP3A4: incluindo mas não limitado a cetoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, claritromicina e telitromicina; CYP2A6 (por exemplo, metoxisaleno) podem aumentar a exposição ao Letrozol (substância ativa).

Portanto, é recomendado precaução em pacientes para os quais os inibidores fortes de CYP3A4 e CYP2A6 são administrados.

Fármacos que podem diminuir as concentrações séricas de Letrozol (substância ativa)

Os indutores das atividades da CYP3A4 podem aumentar o metabolismo do Letrozol (substância ativa) e, assim, diminuir a concentração plasmática do Letrozol (substância ativa).

A administração concomitante de medicamentos que induzem a CYP3A4 (por exemplo, fenitoína, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital e Erva de São João) pode reduzir a exposição ao Letrozol (substância ativa).

Portanto, é recomendado precaução em pacientes para os quais os indutores fortes de CYP3A4 são administrados. Nenhum medicamento indutor é conhecido para CYP2A6.

A coadministração de Letrozol (substância ativa) (2,5mg) e 20 mg diárias de tamoxifeno resultou em uma redução nos níveis plasmáticos de Letrozol (substância ativa) em média de 38%.

A experiência clínica na segunda-linha dos ensaios de câncer de mama indica que nem o efeito terapêutico do tratamento com Letrozol (substância ativa) e nem a ocorrência de reações adversas aumentam se Letrozol (substância ativa) for administrado imediatamente após o tamoxifeno.

O mecanismo desta interação é desconhecido.

Fármacos que podem ter suas concentrações séricas sistêmicas alteradas pelo Letrozol (substância ativa) 

In vitro, o Letrozol (substância ativa) inibe as isoenzimas do citocromo P450 CYP2A6 e, moderadamente, CYP2C19, mas a relevância clínica é desconhecida.

Portanto, precaução é indicada quando da administração de Letrozol (substância ativa) concomitantemente com medicamentos cuja eliminação depende principalmente de CYP2C19 e cujo índice terapêutico é estreito (por exemplo, fenitoína, clopidogrel).

 Nenhum substrato com índice terapêutico estreito é conhecido para CYP2A6.

Estudos clínicos de interação com cimetidina (um conhecido inibidor não-específico de CYP2C19 e CYP34A e varfarina (substrato sensível para CYP2C9 com uma estreita janela terapêutica e comumente usados como comedicação em população-alvo do Letrozol (substância ativa) indicaram que a coadministração de Letrozol (substância ativa) com esses medicamentos não resultam em interações medicamentosas clinicamente significativas.

Uma revisão na base de dados de ensaios clínicos indicou nenhuma evidência de outras interações clinicamente relevantes com outros medicamentos comumente prescritos.

 

Quais cuidados devo ter ao usar o Letrozol?

Insuficiência renal

O Letrozol (substância ativa) não foi investigado em pacientes com clearance (depuração) de creatinina < 10 mL/min.

Deve-se considerar cuidadosamente o potencial de risco/benefício para tais pacientes antes da administração de Letrozol (substância ativa).

Insuficiência hepática

Em pacientes com insuficiência hepática grave (escore Child-Pugh C), a exposição sistêmica e a meia-vida terminal foram aproximadamente o dobro comparadas a voluntários sadios.

Tais pacientes devem, portanto, ser mantidos sob cuidadosa supervisão.

Efeitos ósseos

Osteoporose e/ou fraturas ósseas foram reportadas com uso de Letrozol (substância ativa). Portanto, é recomendado um monitoramento global da saúde óssea durante o tratamento.

Estado de menopausa

Em pacientes cujo estado de menopausa não é claro, os níveis de hormônio luteinizante (LH), hormônio folículo estimulante (FSH) e/ou estradiol devem ser medidos antes de se iniciar o tratamento com Letrozol (substância ativa).

Somente mulheres no estado endócrino pós-menopausa devem receber Letrozol (substância ativa).

Fertilidade

A ação farmacológica do Letrozol (substância ativa) é reduzir a produção de estrógeno através da inibição da aromatase.

Em mulheres na pré-menopausa, a inibição da síntese de estrógeno leva ao aumento do feedback (realimentação) nos níveis de gonadotropina (LH, FSH).

Os níveis de FSH aumentados, por sua vez, estimulam o crescimento folicular, e podem induzir a ovulação.

Interações

A coadministração de Letrozol (substância ativa) com tamoxifeno, outros ante estrógenos ou terapias contendo estrógenos devem ser evitados uma vez que estas substâncias podem diminuir a ação farmacológica do Letrozol (substância ativa).

O mecanismo desta interação é desconhecido.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas

Uma vez que cansaço e tontura têm sido observados com o uso de Letrozol (substância ativa) e sonolência tem sido reportada incomumente, é recomendada cautela na condução de veículos e/ou operação de máquinas.

Gravidez, lactação e potencial reprodutivo (homens e mulheres)

Gravidez

Resumo de risco

O Letrozol (substância ativa) é contraindicado em mulheres grávidas. O Letrozol (substância ativa) pode causar dano fetal quando administrado em uma mulher grávida.

A paciente deve ser informada do risco potencial ao feto, caso Letrozol (substância ativa) seja utilizado durante a gravidez ou se a paciente engravidar durante a utilização deste medicamento.

Não existem estudos clínicos conduzidos em mulheres grávidas com Letrozol (substância ativa).

Entretanto, existem relatos pós comercialização de abortos espontâneos e anomalias congênitas em recém-nascidos de mães que tomaram Letrozol (substância ativa) durante a gestação.

Estudos de toxicidade reprodutiva em ratos demonstraram embriotoxicidade e fetotoxicidade induzida por Letrozol (substância ativa) bem como teratogenicidade.

O Letrozol (substância ativa) causou efeitos adversos na gestação, incluindo má formações congênitas em ratos e coelhos em doses muito menores do que a dose diária máxima recomendada para humanos (DMRH) numa base de mg/m2.

Os efeitos observados incluíram maior perda pós implantação da gravidez e reabsorção, menos fetos vivos e má formação fetal que afetam o sistema renal e esquelético.

Casos isolados de defeitos congênitos (fusão labial, genitália ambígua) foram relatados em bebês nascidos de mulheres expostas ao uso off label (tratamento de infertilidade, indução de ovulação) de Letrozol (substância ativa) durante a gestação.

 

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

 

Dados em animais

Nos estudos de desenvolvimento embrião fetal, ratas grávidas receberam doses orais de Letrozol (substância ativa) de até 0,03mg/kg/dia durante o período de organogênese.

Estudos de reprodução em ratos mostraram embriotoxicidade e fetotoxicidade em doses de Letrozol (substância ativa) ≥ 0,003mg/kg/ durante a organogênese que é igual ou superior a 1/100 do DMRH (base mg/m2).

Os efeitos embrião e fetotóxicos observados em doses ≥ 0,003 mg/kg incluíram mortalidade intrauterina, aumento de reabsorção, aumento de perda pós-implantação, diminuição do número de fetos vivos e anomalias fetais, incluindo encurtamento da papila renal, dilatação do ureter, edema e variações esqueléticas.

Doses de Letrozol (substância ativa) de 0,03 mg/kg, que é 1/10 do DMRH (base mg/m2), foram teratogênicas e causaram cabeça abobadada e fusão vertebral cervical/central em fetos.

No estudo de desenvolvimento embrião fetal em coelhas grávidas, a administração oral de Letrozol (substância ativa) foi associado a sinais de embriotoxicidade e fetotoxicidade em doses ≥ 0,006 mg/kg/dia, como indicado pelo aumento de reabsorção, aumento de perda pós-implantação e diminuição do número de fetos vivos.

Não houve evidência de teratogenicidade.

 

Lactação

Resumo de risco

O Letrozol (substância ativa) está contraindicado durante a lactação.

Não se sabe se Letrozol (substância ativa) é excretado no leite humano. Não há dados sobre os efeitos de Letrozol (substância ativa) sobre a criança amamentada ou na produção de leite.

Como muitas drogas são excretadas no leite humano e, devido ao potencial de reações adversas em lactentes de Letrozol (substância ativa), a mulher que esteja amamentando deve ser informada sobre os riscos potenciais para a criança.

Os benefícios de desenvolvimento e saúde do aleitamento devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe para Letrozol (substância ativa) e quaisquer potenciais efeitos adversos de letrozolsobre a criança amamentada ou da condição materna subjacente.

Dados em animais

A exposição de ratos lactentes ao Letrozol (substância ativa) foi associada a um desempenho reprodutivo prejudicado da prole masculina com uma dose de Letrozol (substância ativa) tão baixa quanto 0,003 mg/kg/dia.

 Não houveram efeitos sobre o desempenho reprodutivo da prole feminina.

Potencial reprodutivo (homens e mulheres)

Contracepção

O médico precisa discutir com a paciente sobre a necessidade do uso de um método de contracepção adequado para mulheres que tenham potencial de engravidar, incluindo mulheres que estejam na Peri menopausa ou aquelas que iniciaram recentemente a pós-menopausa, até que este estado de pós-menopausa esteja totalmente estabelecido.

Mulheres com potencial reprodutivo devem ser aconselhadas de que os dados humanos e os estudos em animais demonstraram que Letrozol (substância ativa) é prejudicial ao feto em desenvolvimento.

As mulheres sexualmente ativas de potencial reprodutivo devem utilizar contracepção eficaz (método que resultem em taxas de gravidez menores que 1%) ao utilizar Letrozol (substância ativa) durante o tratamento e por 20 dias (5x T½) após interromperem o tratamento com Letrozol (substância ativa).

Infertilidade

Estudos de fertilidade em ratos mostraram que Letrozol (substância ativa) tem efeitos adversos na fertilidade masculina e feminina em doses relevantes para o homem.

A exposição de Letrozol (substância ativa) em ratos lactentes foi associado a um desempenho reprodutivo prejudicado da prole masculina com uma dose de Letrozol (substância ativa) tão baixa quanto 0,003 mg/kg/dia.

Não houveram efeitos sobre o desenvolvimento reprodutivo da prole feminina.

Num estudo de ratos jovens, a fertilidade diminuída em todas as doses (menor dose de 0,003 g/kg/dia) foi acompanhada por hipertrofia da hipófise, alterações testiculares que incluíram degeneração do epitélio tubular seminífero e atrofia do trato reprodutivo feminino.

Com exceção do tamanho ósseo em fêmeas e alterações morfológicas nos testículos, todos os efeitos foram pelo menos parcialmente reversíveis.

Com base nos estudos em animais, Letrozol (substância ativa) pode prejudicar a fertilidade em machos de potencial reprodutivo.

 

Este medicamento pode causar doping.

 

Qual a ação da substância Letrozol?

Resultados de Eficácia

Tratamento adjuvante

Estudo BIG 1-98 (CFEM345 0019)

O BIG 1-98 foi um estudo multicêntrico, duplo-cego que randomizou mais de 8000 mulheres na pós-menopausa com câncer de mama inicial receptor positivo hormonal, para um dos seguintes tratamentos: A. tamoxifeno por 5 anos; B.

Letrozol (substância ativa) por 5 anos; C. tamoxifeno por 2 anos seguido de Letrozol (substância ativa) por 3 anos; D. Letrozol (substância ativa) por 2 anos seguido de tamoxifeno por 3 anos.

O objetivo primário foi sobrevida livre de doença (SLD). Os objetivos secundários de eficácia foram tempo para ocorrência de metástases à distância (TMD); sobrevida livre de doença à distância (SLDD); sobrevida global (SG), sobrevida livre de doença sistêmica (SLDS); câncer de mama contralateral invasivo e o tempo para recorrência de câncer de mama.

Resultados de eficácia com seguimento mediano de 26 meses e 60 meses

Os dados da tabela 1 refletem o resultado da Análise Primária Principal (APP) baseado em dados dos braços da monoterapia (braços A e B) e em dados dos braços de cruzamento (C e D) em uma duração média de tratamento de 24 meses e uma média de seguimento de 26 meses e a uma duração média do tratamento de 32 meses e um seguimento médio de 60 meses.

As taxas de SLD de 5 anos foram 84% para Letrozol (substância ativa) e 81,4% para o tamoxifeno.

 

Tabela 1 – Análise do núcleo principal: Sobrevida livre de doença e sobrevida global com seguimento mediano de 26 meses e seguimento mediano de 60 meses (população ITT)

 

 

TR = Taxa de risco.
IC = Intervalo de confiança.
1 Teste de “log rank”, estratificado por opção de randomização e uso de quimioterapia (sim/não).
2 Eventos SLD: recorrência locorregional, metástase à distância, câncer de mama invasivo contralateral, segundo tumor primário (não de mama), morte por qualquer causa sem um evento de câncer prévio.

Resultados no seguimento médio de 96 meses (somente braços de monoterapia)

A Análise de Braços de Monoterapia (ABM) a longo prazo atualizada sobre a eficácia da monoterapia com Letrozol (substância ativa) em comparação com a monoterapia com tamoxifeno (duração média de tratamento adjuvante: 5 anos), é apresentado na Tabela 2.

Tabela 2 - Análise de braços de monoterapia: sobrevida livre de doença e sobrevida global no acompanhamento médio de 96 meses (população ITT)

 

 

Letrozol
N=2463

Tamoxifeno
N=2459

Taxa de Risco1
(95% IC)

Valor P

Eventos de sobrevida livre de doença2

626

698

0,87 (0,78; 0,97)

0,01

Tempo de metástase à distância2

301

342

0,86 (0,74; 1,01)

0,06

Sobrevida global3

393

436

0,89 (0,77; 1,02)

0,08

Análise censurada de SLD4

626

649

0,83 (0,74; 0,92)

 

Análise censurada de SG4

393

419

0,81 (0,70; 0,93)

 

 

1 Teste de “log rank”, estratificado por opção de randomização e uso de quimioterapia (sim/não).
2 Eventos SLD: recorrência locorregional, metástase à distância, câncer de mama invasivo contralateral, segundo tumor primário (não de mama), morte por qualquer causa sem um evento de câncer prévio.
3 Número de óbitos.
Observações no braço censurado de tamoxifeno na data de mudança seletiva para o Letrozol (substância ativa) após a abertura do mascaramento do braço de tamoxifeno

Análises dos Tratamentos Sequenciais

A Análise de Tratamentos Sequenciais aborda segunda questão primária do BIG 1-98, ou seja, se a sequenciação do tamoxifeno e Letrozol (substância ativa) seria superior à monoterapia.

Não houve diferenças significativas no SLD, SG, SLDS, ou SLDD da troca com relação à monoterapia (Tabela 3).

Tabela 3 - Análise de tratamento Sequenciais de sobrevida livre da doença com Letrozol (substância ativa) como agente endócrino inicial (troca da população)

 

 

N

Número de eventos1

Taxa de risco2

(97.5% intervalo de confiança)

Modelo Cox valor P

[Letrozol→] Tamoxifeno

1.460

254

1,03

(0,84; 1,26)

0,72

Letrozol

1.463

249

-

-

-

 

1 Definição de protocolo, incluindo segundo tumor primário (não de mama), após troca/ além de 2 anos.
2 Ajustado pelo uso de quimioterapia.

Não ocorreram diferenças significativas nos SLD, SG, SLDS ou SLDD em nenhuma das Análises de Tratamentos Sequenciais a partir de comparações de pares de randomização (Tabela 4).

 

Tabela 4 - Análise de Tratamentos Sequenciais a partir da randomização de sobrevida livre da doença população ITT)

 

-

Letrozol → tamoxifeno

Letrozol

Número de pacientes
Número de pacientes com eventos SLD (definição de protocolo)
Taxa de risco1 (99% IC)

1.540
330
1,04 (0,85; 1,27)

1.546
319
 

-

Letrozol → tamoxifeno

Tamoxifeno2

Número de pacientes
Número de pacientes com eventos SLD (definição de protocolo)
Taxa de risco1 (99% IC)

1.540
330
0,92 (0,75;1,12)

1.548
353
 

 

1 Ajustado pelo uso de quimioterapia (sim/não).
2 626 (40%) dos pacientes mudaram seletivamente para Letrozol (substância ativa) após o braço não-cego de tamoxifeno em 2005.

As tabelas 5 e 6 a seguir fornecem informações sobre diferenças significativas na monoterapia com Letrozol (substância ativa) versus tamoxifeno e na terapia de tratamento sequencial Letrozol (substância ativa) - tamoxifeno:

As tabelas 5 e 6 a seguir fornecem informações sobre diferenças significativas na monoterapia com Letrozol (substância ativa) versus tamoxifeno e na terapia de tratamento sequencial Letrozol (substância ativa) - tamoxifeno:

Tabela 5 - Monoterapia adjuvante de Letrozol (substância ativa) versus monoterapia de tamoxifeno – reações adversas com diferenças significativas.

 

 

Letrozol 
N=2448

Tamoxifeno
N=2447

Durante o tratamento (mediana 5 anos)

Qualquer momento após randomização (mediana 96 meses)

Durante o tratamento (mediana 5 anos)

Qualquer momento após randomização (mediana 6 meses)

Fratura óssea

10,2%

14,7%

7,2%

11,4%

Osteoporose

5,1%

5,1%

2,7%

2,7%

Eventos tromboembólicos

2,1%

3,2%

3,6%

4,6%

Infarto do miocárdio

1,0%

1,7%

0,5%

1,1%

Hiperplasia endometrial /
câncer endometrial

0,2%

0,4%

2,3%

2,9%

 

NotaDuração mediana do tratamento de 60 meses. Período reportado inclui período de tratamento mais 30 dias após fim do tratamento.
"Qualquer momento após randomização” inclui o período de acompanhamento após a conclusão ou interrupção do tratamento em estudo.

Tabela 6 - Tratamento sequencial versus monoterapia com Letrozol (substância ativa) – reações adversas com diferenças Significativas.

 

 

 

Monoterapia com Letrozol 
5 anos

Letrozol->Tamoxifeno
2 anos + 3 anos

Tamoxifeno->Letrozol
2 anos + 3 anos

N=1535

N=1527

N=1541

Fraturas ósseas

10,0%

7,7%*

9,7%

Distúrbios endometriais proliferativos

0,7%

3,4%**

1,7%**

Hipercolesterolemia

52,5%

44,2%*

40,8%*

Ondas de calor

37,6%

41,7%**

43,9%**

Sangramento Vaginal

6,3%

9,6%**

12,7%**

 

* Significativamente menor do que com a monoterapia com Letrozol (substância ativa).
**Significativamente maior do que com a monoterapia com Letrozol (substância ativa).


Nota: Período reportado é durante o tratamento ou dentro de 30 dias do término do tratamento.

 

Estudo CFEM345D2407

Estudo D2407 foi um estudo aberto, randomizado, multicêntrico, de segurança pós-autorização desenhado para comparar os efeitos do tratamento adjuvante com Letrozol (substância ativa) e tamoxifeno sobre a densidade mineral ósse

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